Det erythropoietin, hæmopoietin eller EPO er et glykoprotein med hormonelle funktioner (cytokin), der er ansvarlig for kontrol med spredning, differentiering og overlevelse af stamceller af erytrocytter eller røde blodlegemer i knoglemarven, det vil sige erytropoies.
Dette protein er en af de forskellige vækstfaktorer, der styrer de hæmatopoietiske processer, hvorved cellerne, der findes i blodet, dannes fra en lille gruppe af pluripotente stamceller: både erytrocytter og hvide blodlegemer og lymfocytter. Det vil sige celler i den myeloide og lymfoide linie.
Dens betydning ligger i den funktionelle betydning af celler, der hjælper med at formere sig, differentiere og modne, da erythrocytter er ansvarlige for transporten af ilt fra lungerne til de forskellige væv i kroppen.
Erythropoietin var den første vækstfaktor, der blev klonet (i 1985), og administrationen af den til en vellykket behandling af anæmi forårsaget af nyresvigt er i øjeblikket godkendt af American Food and Drug Administration (FDA)..
Forestillingen om, at erythropoiesis styres af en humoral faktor (opløselig faktor til stede i kredsløbet) blev foreslået for mere end 100 år siden af Carnot og Deflandre, når man studerede de positive virkninger på stigningen i procent af røde blodlegemer hos kaniner behandlet med serum. dyr.
Det var dog først i 1948, at Bonsdorff og Jalavisto introducerede udtrykket "erythropoietin" for at beskrive den humorale faktor med en specifik indflydelse på produktionen af erytrocytter..
Artikelindeks
Erythropoietin er et protein fra glycoprotein-familien. Det er stabilt ved sure pH-værdier og har en molekylvægt på ca. 34 kDa..
Den har ca. 193 aminosyrer, herunder en hydrofob N-terminal region med 27 rester, som fjernes ved co-translationel behandling; og en argininrest i position 166, der også går tabt, så det cirkulerende protein har 165 aminosyrer.
I dens struktur kan der ses dannelse af to disulfidbroer mellem cysteinresterne, der er til stede i positionerne 7-161 og 29-33, som er knyttet til dets funktion. Den består mere eller mindre end 50% af alfa-helices, som tilsyneladende deltager i dannelsen af en kugleformet region eller del.
Den har 40% kulhydrater repræsenteret af tre oligosaccharidkæder N-bundet til forskellige asparaginsyrerester (Asp) og en O-kæde bundet til en serinrest (Ser). Disse oligosaccharider er primært sammensat af fucose, mannose, N-acetylglucosamin, galactose og N-acetylneuramininsyre..
EPO's kulhydratregion opfylder flere roller:
- Det er vigtigt for dets biologiske aktivitet.
- Beskytter det mod nedbrydning eller skader forårsaget af iltfrie radikaler.
- Oligosaccharidkæderne er nødvendige til udskillelsen af det modne protein.
Hos mennesker er genet, der koder for dette protein, placeret midt i den lange arm af kromosom 7 i regionen q11-q22; det findes i en enkelt kopi i en 5.4kb-region og har fem eksoner og fire introner. Homologistudier indikerer, at dens sekvens deler 92% identitet med andre primaters og 80% med sekvensen hos nogle gnavere..
Under fosterudvikling produceres erythropoietin hovedsageligt i leveren, men det er blevet bestemt, at genet, der koder for dette hormon, i samme fase også udtrykkes rigeligt i den midterste region af nyrenefronerne..
Efter fødslen, i hvad der kan betragtes som alle postnatale stadier, produceres hormonet i det væsentlige i nyrerne. Specifikt af cellerne i cortex og overfladen af nyrekropperne.
Leveren deltager også i produktionen af erythropoietin i de postnatale stadier, hvorfra ca. 20% af det samlede cirkulerende EPO-indhold udskilles..
Andre "ekstra renale" organer, hvor der er påvist erythropoietinproduktion, inkluderer perifere endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og insulinproducerende celler..
Nogle EPO-sekretionscentre er også kendt for at eksistere i centralnervesystemet, herunder hippocampus, cortex, hjerneendotelceller og astrocytter..
Produktionen af erythropoietin styres ikke direkte af antallet af røde blodlegemer i blodet, men af iltforsyningen i vævene. En mangel på ilt i vævene stimulerer produktionen af EPO og dets receptorer i leveren og nyrerne.
Denne hypoxi-medierede aktivering af genekspression er produktet af aktiveringen af vejen for en familie af transkriptionsfaktorer kendt som hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1). hypoxi-inducerbar faktor 1).
Hypoxi inducerer derefter dannelsen af mange proteinkomplekser, der udfører forskellige funktioner i aktiveringen af erythropoietinekspression, og som binder direkte eller indirekte til faktorer, der oversætter aktiveringssignalet til promotoren af EPO-genet, hvilket stimulerer dets transkription..
Andre stressfaktorer såsom hypoglykæmi (lavt blodsukker), stigninger i intracellulært calcium eller tilstedeværelsen af reaktive iltarter, udløser også HIF-1-vejen..
Virkningsmekanismen for erythropoietin er ret kompleks og afhænger hovedsageligt af dets evne til at stimulere forskellige signalkaskader involveret i celleproliferation, som igen er relateret til aktivering af andre faktorer og hormoner.
I en sund voksen menneskekrop er der en balance mellem produktion og destruktion af røde blodlegemer eller erytrocytter, og EPO deltager i at opretholde denne balance ved at erstatte de forsvindende erytrocytter..
Når mængden af ilt til rådighed i vævene er meget lav, øges ekspressionen af genet, der koder for erythropoietin i nyrerne og leveren. Stimuleringen kan også gives ved høje højder, hæmolyse, tilstande med svær anæmi, blødning eller langvarig eksponering for kulilte.
Disse betingelser genererer en tilstand af hypoxi, som får sekretionen af EPO til at stige, et større antal røde blodlegemer produceres, og fraktionen af reticulocytter i omløb, som er en af stamcellerne af erytrocytter, øges også..
I erythropoiesis er EPO primært involveret i spredning og differentiering af stamceller involveret i de røde blodlegemer (erythrocytiske stamceller), men det aktiverer også mitose i proerythroblaster og basofile erythroblaster og fremskynder også frigivelsen af knoglemarvsreticulocytter.
Det første niveau, hvormed proteinet fungerer, er til forebyggelse af programmeret celledød (apoptose) af forløbercellerne dannet i knoglemarven, hvilket det opnår ved hæmmende interaktion med de faktorer, der er involveret i denne proces..
Celler, der reagerer på erythropoietin, har en specifik receptor for erythropoietin kendt som erythropoietinreceptoren eller EpoR. Når proteinet først danner et kompleks med dets receptor, overføres signalet inde i cellen: mod kernen.
Det første trin til signaloverførsel er en konformationsændring, der sker, efter at proteinet binder til dets receptor, som på samme tid er bundet til andre receptormolekyler, der aktiveres. Blandt dem er Janus-tyrosinkinase 2 (Jack-2).
Blandt nogle af de veje, der aktiveres nedstrøms, efter at Jack-2 medierer phosphorylering af tyrosinrester af EpoR-receptoren, er MAP-kinase- og proteinkinase C-banen, som aktiverer transkriptionsfaktorer, der øger ekspressionen af specifikke gener.
Som mange hormonelle faktorer i organismer er erythropoietin ikke begrænset til en enkelt funktion. Dette er belyst gennem adskillige undersøgelser.
Ud over at fungere som en proliferations- og differentieringsfaktor for erythrocytter, som er essentielle for transport af gasser gennem blodbanen, ser erythropoietin ud til at udføre nogle yderligere funktioner, ikke nødvendigvis relateret til aktivering af celleproliferation og differentiering.
Undersøgelser har antydet, at EPO forhindrer celleskader, og selvom dens virkningsmekanismer ikke er nøjagtigt kendte, menes det, at det kan forhindre apoptotiske processer produceret af reduceret eller fraværende iltspænding, ophidset toksicitet og eksponering for frie radikaler..
Deltagelsen i forebyggelse af apoptose er blevet undersøgt ved interaktion med bestemmende faktorer i signalkaskaderne: Janus-tyrosinkinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 og caspase 3, glykogensyntasekinase-3β, aktiveringsfaktor for apoptotiske proteaser 1 (Apaf-1) og andre.
Deltager i inhiberingen af cellulær betændelse ved at hæmme nogle proinflammatoriske cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og monocyt kemo-tiltrækkende protein 1.
I det vaskulære system har det vist sig at samarbejde om at opretholde dets integritet og i dannelsen af nye kapillærer fra eksisterende kar i områder uden vaskulatur (angiogenese). Derudover forhindrer det permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren under skader.
Det menes at stimulere postnatal neovaskularisering ved at øge mobiliseringen af stamceller fra knoglemarven til resten af kroppen..
Det spiller en vigtig rolle i udviklingen af neurale stamceller gennem aktivering af den nukleare faktor KB, som fremmer produktionen af nervestamceller..
EPO fungerer sammen med andre cytokiner og har en "modulerende" funktion til kontrol af proliferations- og differentieringsveje for megakaryocytter og granulocyt-monocytter..
Endnu ingen kommentarer