p53 er et apoptosefremmende protein, der fungerer som en sensor for cellulær stress som reaktion på hyperproliferative signaler, DNA-beskadigelse, hypoxi, telomerforkortelse og andre.
Dens gen blev oprindeligt beskrevet som et onkogen, relateret til forskellige typer kræft. Det vides nu, at det har tumorundertrykkelsesevne, men at det også er vigtigt for celleoverlevelse, herunder kræftceller.
Den har evnen til at stoppe cellecyklussen, så cellen kan justere og overleve patologisk skade, eller i tilfælde af irreversibel skade kan den udløse celle selvmord ved apoptose eller en "senescens", der stopper celledeling.
P53-proteinet kan regulere en række cellulære processer på en positiv eller negativ måde og opretholder homeostase under standardbetingelser..
Opført som en transkriptionsfaktor virker p53 ved at regulere transkriptionen af genet, der koder for den cyclinafhængige kinase p21, ansvarlig for at regulere indtræden i cellecyklussen..
Under normale forhold har celler et lavt niveau af p53, da dette, inden det aktiveres, interagerer med MDM2-proteinet, der fungerer som ubiquitinligase og markerer det for nedbrydning i proteasomer.
Generelt forårsager stress forårsaget af DNA-beskadigelse en stigning i p53-phosphorylering, hvilket reducerer bindingen af MDM2-proteinet. Dette fører til en stigning i koncentrationen af p53, hvilket gør det muligt at fungere som en transkriptionsfaktor..
P53 binder til DNA for at udøve sin funktion som en transkriptionel faktor, der hæmmer eller fremmer gentranskription. Alle DNA-steder, hvortil proteinet binder, er placeret i 5'-regionen i konsensus-sekvenserne.
Artikelindeks
Strukturen af p53-proteinet kan opdeles i 3 regioner:
(1) En aminoterminal, der har den transkriptionelle aktiveringsregion; i det er placeret 4 af de 6 phosphoryleringssteder, der er kendt for regulering af proteinet.
(2) En central region, der indeholder stærkt konserverede sekvensblokke, hvor de fleste onkogene mutationer er placeret.
Denne region er nødvendig for den specifikke binding af p53 til DNA-sekvenser, og det er blevet observeret, at der også er bindingssteder for metalioner, som synes at opretholde proteinets konformationsarrangementer..
(3) En carboxylterminus indeholdende oligomeriserings- og nukleare lokaliseringssekvenser; to andre fosforyleringssteder er placeret i denne ende. Denne region er blevet beskrevet af forskere som den mest komplekse af p53.
Carboxylterminalen af p53 indeholder en region, der negativt regulerer den specifikke bindingskapacitet af p53 til DNA.
Inden for p53-proteinet er der fem domæner, der er konserveret fra padder til primater; en placeret ved den aminoterminale ende og den anden fire inden for den centrale region.
To mulige funktioner er blevet identificeret for p53-proteinet; den første til fremme af celledifferentiering og den anden som et genetisk kontrolpunkt for cellecyklusstop som reaktion på DNA-beskadigelse.
P53-proteinet inducerer differentiering i B-lymfocytter fra tidlige til avancerede stadier, deltager i arrangementet af det store histokompatibilitetskompleks.
p53 findes i høje niveauer i testikulære seminiferous tubuli, især i de celler i pachyten-stadiet af meiose, hvor celletranskription stopper.
I oocytterne og de tidlige embryoner af Xenopus Iaevis der er også høje koncentrationer af p53-proteinet, hvilket antyder, at det kan spille en afgørende rolle i den tidlige embryoudvikling.
Eksperimenter udført med genetisk modificerede mus, for hvilke p53-proteingenet blev slettet, indikerer, at dets ekspression ikke er essentiel for de tidlige stadier af embryogenese, men det har en vigtig rolle i murinudvikling..
P53 aktiveres af DNA-skader forårsaget af høj bestråling med UV-lys, ioniserende stråling, af mitomycin C, etoposid, ved introduktion af DNA-restriktionsenzymer i cellekerner og endda ved DNA-transfektion in situ.
Hvis DNA-skader ikke repareres inden replikativ syntese eller mitose, kan spredning af mutagene læsioner forekomme. p53 spiller en grundlæggende rolle som en detektor for beskadigelse i genomet og værge for G1-fasen i cellecyklussen.
P53-proteinet styrer fremskridtet af cellecyklussen hovedsageligt ved at aktivere 3 gener: AT, p53 og GADD45. Disse er en del af en signaltransduktionsvej, der forårsager cellecyklusstop efter DNA-skade.
P53-proteinet stimulerer også transkription af p21-genet, som binder til og inhiberer G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- og cyclin D-komplekser, hvilket resulterer i hypophosphorylering af pRb (retinoblastomprotein) og dermed anholdelsen af cellecyklussen.
P53-proteinet deltager i induktionen af transkription af p21Waf1, hvilket resulterer i cellecyklusstop i G1. Det kan også bidrage til cyklusstop i G2 ved at inducere transkription af GADD45, p21, 14-3-3 og ved at undertrykke transkription af cyclin B.
De biokemiske veje involveret i anholdelsen af G2-fasen i cellecyklussen reguleres af CdC2, som har fire transkriptionsmål: p53, GADD45, p21 og 14-3-3.
Indtræden i mitose reguleres også af p53, da dette protein negativt regulerer ekspressionen af cyclin B1-genet og Cdc2-genet. Foreningen af begge er nødvendig for indtræden i mitose, menes det, at dette sker for at sikre, at celler ikke undgår den oprindelige blokering.
En anden p53-afhængig mekanisme er bindingen mellem p21 og prolifererende cellekernantigen (PCNA), hvilket er den vigtigste komplementære underenhed af replikativ DNA-polymerase, som er nødvendig til DNA-syntese og reparation..
P53-proteinet er blandt andet blevet klassificeret som "vogter af genomet", "dødsstjerne", "god politimand, dårlig politimand", "akrobat af tumorigenese", da det udfører vigtige funktioner både i patologier og kræft.
Kræftceller er generelt svækket, og deres overlevelse og spredning afhænger af ændringer i veje, der kontrolleres af p53.
De mest almindelige ændringer observeret i humane tumorer er i det DNA-bindende domæne af p53, som afbryder dets evne til at fungere som en transkriptionsfaktor..
Molekylære og immunhistokemiske analyser af brystkræftpatienter har vist en afvigende ophobning af p53-proteinet i cytoplasmaet i tumorceller langt fra dets normale placering (kerne), hvilket synes at indikere en eller anden form for funktionel / konformationsinaktivering af tumoren..
Unormal akkumulering af p53-proteinregulerende MDM2-proteinet ses i de fleste tumorer, især sarkomer.
Det virale protein E6, der udtrykkes af HPV, binder specifikt til p53-proteinet og inducerer dets nedbrydning.
For forskere forbliver p53-proteinet et paradigme, da de fleste punktmutationer fører til syntese af et stabilt, men "inaktivt" protein i kernen i tumorceller..
Som nævnt spiller p53-proteinet en afgørende rolle i udviklingen af flere kræftklasser, og familier til patienter med Li-Fraumeni-syndrom har en disposition for mange af dem..
Li-Fraumeni syndrom blev første gang beskrevet i 1969. Det er en arvelig genetisk tilstand, hvis underliggende mekanisme har at gøre med forskellige kimlinjemutationer i p53-genet, som i sidste ende fører til forskellige typer kræft hos mennesker..
Oprindeligt blev disse mutationer antaget at være ansvarlige for knogletumorer og blødt vævsarkom såvel som præmenopausalt brystcarcinom, hjernetumorer, neo-kortikale carcinomer og leukæmier; alt sammen hos patienter i forskellige aldre, fra unge til voksne.
På nuværende tidspunkt har adskillige undersøgelser vist, at disse mutationer også er årsagen til melanomer, gastriske og lungetumorer, pancreascarcinomer, blandt andre.
Endnu ingen kommentarer