Det dystrofin er en stang eller et stavformet protein associeret med membranen af skelet, glatte og hjertemuskelceller, også til stede i nerveceller og i andre organer i menneskekroppen.
Det har funktioner svarende til andre cytoskeletale proteiner og antages primært at arbejde på muskelfibermembranstabilitet og binding af den ekstracellulære basalmembran med det intracellulære cytoskelet..
Det er kodet på X-kromosomet i et af de største gener beskrevet for mennesker, hvoraf nogle mutationer er involveret i patologier forbundet med kønskromosomer, såsom Duchenne muskeldystrofi (DMD).
Denne patologi er den næstmest almindelige arvelige lidelse i verden. Det påvirker en ud af hver 3.500 mænd, og det bliver tydeligt mellem 3 og 5 år som accelereret muskelsvind, der kan reducere levetiden til ikke mere end 20 år.
Dystrofingenet blev isoleret for første gang i 1986 og blev karakteriseret ved hjælp af positionskloning, hvilket betød et stort fremskridt for datidens molekylære genetik..
Artikelindeks
Dystrophin er et meget forskelligt protein, der er forbundet med plasmamembranen i muskelceller (sarcolemma) og med andre celler i forskellige kropssystemer.
Dens mangfoldighed skyldes de processer, der er relateret til reguleringen af ekspressionen af det gen, der koder for det, som er et af de største gener, der er beskrevet for mennesker. Dette skyldes, at det har mere end 2,5 millioner basepar, som repræsenterer ca. 0,1% af genomet..
Dette gen udtrykkes overvejende i skelet- og hjertemuskelceller og også i hjernen, skønt i meget mindre omfang. Den består af cirka 99% introner, og den kodende region er kun repræsenteret i 86 eksoner.
Tre forskellige isoformer af dette protein genkendes, der kommer fra oversættelsen af budbringere, der er transskriberet fra tre forskellige promotorer: en der kun findes i kortikale og hippocampale neuroner, en anden i Purkinje-celler (også i hjernen) og sidstnævnte i muskler celler (skelet og hjerte).
Da dystrofingenet kan "læses" fra forskellige interne promotorer, er der forskellige isoformer af dette protein, der naturligvis har forskellige størrelser. Baseret på dette er strukturen af de "komplette" og "korte" isoformer beskrevet nedenfor..
De "hele" isoformer af dystrophin er stavformede proteiner, der har fire essentielle domæner (N-terminal, centralt domæne, cystein-rige domæne og C-terminalt domæne), som tilsammen vejer lidt over 420 kDa og er omtrent 3.685 aminosyrerester.
Det N-terminale domæne svarer til a-actinin (et actin-bindende protein) og kan være mellem 232 og 240 aminosyrer afhængigt af isoformen. Kerne- eller stangdomænet er sammensat af 25 spektrinlignende tredobbelte spiralformede gentagelser og har ca. 3.000 aminosyrerester.
Den C-terminale region i det centrale domæne, der består af et domæne, der er rig på cystein-gentagelser, har ca. 280 rester og svarer meget til det calciumbindende motiv, der er til stede i proteiner, såsom calmodulin, a-actinin og β. -spektrin. Proteinets C-terminale domæne består af 420 aminosyrer.
Da dystrofingenet har mindst fire interne promotorer, kan der være proteiner med forskellige længder, som adskiller sig fra hinanden på grund af fraværet af noget af deres domæner..
Hver af de interne promotorer har en unik første exon, der er adskilt i exoner 30, 45, 56 og 63, der genererer produkter på 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) og 71 kDa (Dp71), som udtrykkes i forskellige områder af kroppen.
Dp260 udtrykkes i nethinden og eksisterer sammen med “fulde” hjerne- og muskelformer. Dp140 findes i hjernen, nethinden og nyrerne, mens Dp116 kun findes i voksne perifere nerver, og Dp71 findes i de fleste ikke-muskelvæv.
Ifølge forskellige forfattere har dystrophin forskellige funktioner, der ikke kun involverer dens deltagelse som et cytoskeletalt protein.
Dystrofins hovedfunktion, som et molekyle forbundet med nerve- og muskelcellemembranen, er at interagere med mindst seks forskellige integrerede membranproteiner, med hvilke det binder til dannelse af dystrophin-glycoproteinkomplekser..
Dannelsen af dette kompleks genererer en "bro" gennem membranen i muskelcellerne eller sarkolemmaet og forbinder "fleksibelt" den basale lamina i den ekstracellulære matrix med det indre cytoskelet..
Dystrophin-glycoproteinkomplekset fungerer i stabiliseringen af membranen og i beskyttelsen af muskelfibrene mod nekrose eller skader forårsaget af sammentrækning induceret i lange perioder, hvilket er blevet demonstreret gennem omvendt genetik..
Denne "stabilisering" ses ofte som analog med, hvad et lignende protein kendt som spectrin tilvejebringer celler såsom erythrocytter, der cirkulerer i blodet, når de passerer gennem smalle kapillærer..
Dystrophin eller rettere proteinkomplekset, som det danner med glycoproteinerne i membranen, har ikke kun strukturelle funktioner, men det er også blevet påpeget, at det kan have nogle funktioner i cellesignalering og kommunikation.
Dets placering antyder, at det kan deltage i transmission af spændinger fra actinfilamenter i muskelfibers sarkomerer gennem plasmamembranen til den ekstracellulære matrix, da dette er fysisk forbundet med disse filamenter og med det ekstracellulære rum..
Bevis for andre funktioner i signaltransduktion er fremkommet fra nogle undersøgelser udført med mutanter for dystrofingenet, hvor der observeres defekter i signalkaskaderne, der har at gøre med programmeret celledød eller celleforsvar..
Endnu ingen kommentarer