Domain SH2 Karakteristika, struktur og funktioner

3168
Anthony Golden

Det SH2-domæne (Src homologi 2) er et stærkt konserveret proteindomæne i evolution og findes i mere end 100 forskellige proteiner, hvor den mest fremtrædende er src oncoprotein, involveret i signaltransduktionsprocessen i cellen.

Domænes funktion er binding til phosphorylerede tyrosinsekvenser på målproteiner; Denne union udløser en række signaler, der regulerer ekspressionen af ​​gener. Dette domæne er også fundet i enzymet tyrosinphosphatase.

SH2-domæner findes generelt sammen med andre domæner, der er forbundet med signaltransduktionsveje. En af de mest almindelige interaktioner er forbindelsen med SH2- og SH3-domænet, som synes at være involveret i regulering af interaktionen med sekvenser rig på prolin..

Proteiner kan indeholde et enkelt SH2-domæne eller mere end et, såsom GAP-proteinet og p85-underenheden af ​​phosphoinositol 3-kinaser..

SH2-domænet er blevet undersøgt bredt af den farmaceutiske industri for at generere lægemidler til bekæmpelse af sygdomme såsom kræft, allergier, autoimmune sygdomme, astma, AIDS, osteoporose, blandt andre..

Artikelindeks

  • 1 Funktioner
  • 2 Struktur
  • 3 funktioner
  • 4 Evolution
  • 5 Kliniske implikationer
    • 5.1 X-bundet lymfoproliferativ
    • 5.2 X-bundet agammaglobulinæmi
    • 5.3 Noonan syndrom
  • 6 Referencer

Egenskaber

SH2-domænet består af ca. 100 aminosyrer forbundet til katalytiske domæner. Det mest oplagte eksempel er tyrosinkinaseenzymer, som er ansvarlige for at katalysere overførslen af ​​en phosphatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester..

Yderligere er SH2-domæner blevet rapporteret i ikke-katalytiske domæner såsom crk, grb2 / sem5 og nck..

SH2-domæner er til stede i højere eukaryoter, og det er blevet foreslået, at de også vises i gær. Med hensyn til bakterier, i Escherichia coli et modul, der minder om SH2-domæner, er blevet rapporteret.

Src-proteinet er den første tyrosinkinase, der blev opdaget, som, når den muteres, sandsynligvis er involveret i reguleringen af ​​kinaseaktivitet og også i at fremme interaktionerne mellem disse proteiner og andre komponenter i cellen.

Efter opdagelsen af ​​domænerne i scr-proteinet blev SH2-domænet identificeret i et betydeligt antal meget varierede proteiner, herunder proteintyrosinkinaser og transkriptionsfaktorer..

Struktur

Strukturen af ​​SH2-domænet er blevet afsløret ved anvendelse af teknikker såsom røntgendiffraktion, krystallografi og NMR (nuklear magnetisk resonans) ved at finde almindelige mønstre i den sekundære struktur af de undersøgte SH2-domæner..

SH2-domænet har fem meget bevarede motiver. Et generisk domæne er sammensat af kerne-β-ark med små tilstødende dele af antiparallelle β-ark, flankeret af to α-helixer..

Aminosyrerester på den ene side af bladet og i αA N-terminalregionen er involveret i koordinering af bindingen af ​​peptider. Imidlertid er resten af ​​egenskaberne ved proteinerne ganske varierende blandt de undersøgte domæner..

I den terminale carbondel findes en isoleucinrest i den tredje position og danner en hydrofob lomme på overfladen af ​​SH2-domænet..

Et vigtigt kendetegn er eksistensen af ​​to regioner, hver med en bestemt funktion. Området mellem den første α-helix og β-arket er phosphotyrosingenkendelsesstedet.

Ligeledes danner regionen mellem β-arket og α-helixen af ​​det terminale carbon en region, der er ansvarlig for interaktion med de terminale carbonrester af phosphotyrosin.

Funktioner

Funktionen af ​​SH2-domænet er genkendelsen af ​​phosphoryleringstilstanden ved tyrosinaminosyreresterne. Dette fænomen er afgørende i signaltransduktion, når et molekyle placeret uden for cellen genkendes af en receptor på membranen og behandles inde i cellen..

Signaltransduktion er en yderst vigtig regulatorisk begivenhed, hvor cellen reagerer på ændringer i dets ekstracellulære miljø. Denne proces sker takket være transduktion af eksterne signaler indeholdt i visse molekylære budbringere gennem dens membran..

Tyrosinphosphorylering fører til sekventiel aktivering af protein-protein-interaktioner, hvilket resulterer i en ændring i genekspression eller ændret cellulær respons.

Proteiner, der indeholder SH2-domæner, er involveret i regulatoriske veje relateret til essentielle cellulære processer, såsom cytoskeletal omlejring, homeostase, immunrespons og udvikling..

Udvikling

Tilstedeværelsen af ​​SH2-domænet er rapporteret i den primitive encellede organisme Monosiga brevicollis. Dette domæne menes at have udviklet sig som en invariant signalenhed med udseendet af tyrosinphosphorylering..

Det spekuleres i, at domænenes forfædre arrangement tjente til at dirigere kinaser til deres substrater. Således, med stigningen i kompleksitet i organismer, erhvervede SH2-domænerne nye funktioner i løbet af evolutionen, såsom den allosteriske regulering af det katalytiske domæne af kinaser..

Kliniske implikationer

X-bundet lymfoproliferativ

Nogle muterede SH2-domæner er blevet identificeret som sygdomsfremkaldende. Mutationer i SH2-domænet i SAP forårsager X-bundet lymfoproliferativ sygdom, som forårsager en høj stigning i følsomhed over for visse vira og dermed ukontrolleret spredning af B-celler..

Proliferation opstår, fordi mutationen af ​​SH2-domænerne forårsager svigt i signalveje mellem B- og T-celler, hvilket fører til virusinfektioner og ukontrolleret B-cellevækst. Denne sygdom har en høj dødelighed.

X-bundet agammaglobulinæmi

Tilsvarende er stivemutationer i SH2-domænet i Brutons proteinkinase ansvarlige for en tilstand kaldet agammaglobulinæmi..

Denne tilstand er X-bundet, karakteriseret ved mangel på B-celler og et markant fald i immunglobulinniveauer..

Noonan syndrom

Endelig er mutationer i den N-terminale region af SH2-domænet i protein-tyrosinphosphatase 2 årsagen til Noonan syndrom..

Denne patologi er hovedsageligt karakteriseret ved hjertesygdomme, kort statur på grund af langsommere vækst og ansigts- og skeletafvigelser. Derudover kan tilstanden udgøre mental og psykomotorisk retardering i en fjerdedel af de undersøgte tilfælde..

Referencer

  1. Berg, J. M., Stryer, L. og Tymoczko, J. L. (2007). Biokemi. Omvendt.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S. og Knapp, S. (2009). SH2-domæner: modulatorer af ikke-receptortyrosinkinaseaktivitet. Nuværende mening inden for strukturbiologi, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (red.). (2015). Sh-domæner: Struktur, mekanismer og applikationer. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src-homologi - 2 domæner: Struktur, mekanismer og stofopdagelse. Peptidvidenskab, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Nuværende mening inden for genetik og udvikling, 4(1), 25-30.

Endnu ingen kommentarer