Sphingosinsyntese, struktur, funktioner og sygdomme

2784
Charles McCarthy

Det sphingosin Det er en kompleks aminoalkohol af stor betydning, fordi den generelt er en forløberkomponent af sfingolipider. De mest relevante komplekse phospholipider eller sfingolipider er sfingomyelin og glycosphingolipider. Disse udfører specifikke funktioner i bevarelsen af ​​strukturen af ​​membranerne i nervecellerne, så de kan udføre deres funktioner..

Alle sfingolipider har til fælles, at de er dannet med det samme basestof, ceramid, som består af sphingosin plus Acetyl CoA, derfor kaldes det også N-acylphingosin.

Sphingosins kemiske struktur

Blandt de komplekse phospholipider er sphingomyelin en af ​​de vigtigste og rigelige i hjernen og nervevævet. Det findes hovedsageligt som en bestanddel af myelinskeden, der dækker nerverne.

Mens glycosphingolipider er glukoseholdige sfingolipider. Blandt de mest fremtrædende er cerebrosiderne (galactocerebroside og glucocerebroside) og gangliosider. Sidstnævnte er involveret i transmission af nerveimpulser, fordi de udgør nerveender.

Andre findes også, såsom globosider og sulfater, som er en del af plasmamembranerne i hele organismen, og som er vigtige som membranreceptorer..

Artikelindeks

  • 1 Syntese
  • 2 Struktur
  • 3 funktioner
    • 3.1 Sphingosin
    • 3.2 Derivat af sfingosin (sfingosin 1-fosfat)
  • 4 Sygdomme forårsaget af sphingosinmangel
    • 4.1 Farbers lipogranulomatose eller Farbers sygdom
  • 5 Referencer

Syntese

Aminoalkoholen sfingosin syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum. Synteseprocessen sker som følger:

Aminosyren serin, når den først er aktiveret ved binding til pyridoxalphosphat i nærværelse af manganioner, binder til palmitoyl-CoA til dannelse af 3-ketosphinganin. Denne reaktion frigiver COto.

Sphingosin dannes efter to reducerende trin. Den første involverer enzymet 3-ketosphinganinreduktase. Denne reaktion bruger NADPH som donor af H+, danner dihydrosphingosin.

I det andet trin virker enzymet sphinganinreduktase med deltagelse af et flavoprotein, hvor der opnås sfingosin.

På den anden side kan sfingosin syntetiseres ved sfingolipid katabolisme. For eksempel, når sfingomyelin hydrolyseres, dannes fedtsyre, phosphorsyre, cholin og sfingosin..

Struktur

Det kemiske navn for aminoalkoholen sphingosin er 2-amino-4-octadecen-1,3-diol. Den kemiske struktur kan beskrives som en carbonhydridkæde, der består af i alt 18 carbonatomer med en aminogruppe og alkohol.

Funktioner

Sphingosine

Under normale forhold genbruges sphingosin, der produceres ved katabolisme af sfingolipider, til fornyelse og dannelse af nye sfingolipider.

Sphingosin intervenerer i cellulære metaboliske reguleringsprocesser relateret til lipidsignaleringsveje, som en ekstracellulær mediator, der virker på proteinkinase C, som styrer de involverede enzymer under cellevækst og dødsprocessen.

Det fungerer også som en intracellulær anden messenger. Dette stof er i stand til at stoppe cellecyklussen og inducere cellen til programmeret celledød eller apoptose..

På grund af denne funktion har det skabt interesse for forskere som en terapi mod kræft sammen med tumornekrosefaktor α.

En stigning i nedbrydningen af ​​sfingomyeliner forårsager en ophobning af sfinganin og sfingosin (sfingoidbaser). Disse stoffer i høje koncentrationer hæmmer den korrekte funktion af cellemembraner.

Denne ophobning af sfingosin kan forekomme i tilfælde af forgiftning på grund af forbrug af korn, der er forurenet med fumonisiner, en type mykotoksiner produceret af svampe af slægten Fusarium under opbevaring..

Fumonisin hæmmer enzymet ceramidsyntetase, hvilket betyder, at ceramid (N-acyl-sphingosin) ikke kan dannes.

Til gengæld tillader det heller ikke syntese af sfingomyelin, derfor er sfingosin sammen med sphinganin for koncentreret, hvilket skaber bivirkninger..

Sphingosinderivat (sfingosin 1-phosphat)

Fra phosphorylering af sfingosin med to enzymer (sfingosinkinase 1 og sfingosinkinase 2) dannes dets derivat kaldet sphingosin 1-phosphat..

Sphingosin 1-fosfat har den modsatte virkning til dets forløber. Det stimulerer cellevækst (mitogen) og forhindrer endda den apoptotiske virkning af nogle lægemidler, der anvendes i kræftbehandling, det vil sige, dens virkning er antiapoptotisk..

Dette stof er fundet i høje koncentrationer i forskellige ondartede processer og tumorvæv. Derudover er der en overdrevet ekspression af receptorer for dette lipidsubstans.

På den anden side virker sphingosin 1-phosphat sammen med ceramid 1-phosphat i reguleringen af ​​immunceller, der binder til de specifikke receptorer, der er til stede i cellerne..

Lymfocytter præsenterer især denne type receptorer, der tiltrækkes af tilstedeværelsen af ​​sfingosin 1-phosphat. På en sådan måde, at lymfocytterne forlader lymfeknuderne, overføres til lymfe og senere til kredsløbet.

Derefter koncentreres de på det sted, hvor sfingolipidet syntetiseres, og sådan deltager de i inflammatoriske processer.

Når lymfocytter binder sig til stoffet gennem dets receptor og inducerer et cellulært respons, internaliserer de receptorer, enten for at genbruge dem eller for at ødelægge dem..

Denne handling blev observeret af forskere, der har udviklet stoffer svarende til sfingosin 1-fosfat for at optage specifikke receptorer for at stimulere internalisering og destruktion af receptoren uden at forårsage cellulær aktivering og dermed reducere immunresponset..

Denne type stof er især nyttig som en immunsuppressiv terapi i autoimmune sygdomme, såsom multipel sklerose..

Sygdomme forårsaget af sphingosinmangel

Farbers lipogranulomatose eller Farbers sygdom

Dette er en sjælden sygdom med en autosomal recessiv arvelig karakter, meget sjælden, med kun 80 tilfælde rapporteret over hele verden..

Årsagen til sygdommen er en mutation i ASAH1-genet, der koder for lysosomalt enzym syre ceramidase. Dette enzym har den funktion at hydrolysere ceramidet og omdanne det til sfingosin og fedtsyrer.

Manglen på enzymet forårsager en ophobning af ceramid, en mangel, der manifesterer sig i de første måneder af livet (3-6 måneder). Sygdommen manifesterer sig ikke på samme måde hos alle berørte personer, idet milde, moderate og alvorlige tilfælde observeres..

Mild tilfælde har en længere forventet levetid og kan nå ungdomsårene og endda voksenalderen, men den alvorlige form er altid dødelig i begyndelsen af ​​livet..

Blandt de hyppigste kliniske manifestationer af sygdommen er: svær hæshed på grund af involvering i strubehovedet, der kan føre til afoni på grund af betændelse i stemmebåndene, dermatitis, skeletdeformationer, smerte, betændelse, lammelse, neurologisk forringelse eller mental retardation.

I alvorlige tilfælde kan det være hydrops fetalis, hepatosplenomegali, sløvhed og granulomatøs infiltration i lungerne og organerne i det retikuloendoteliale system såsom milten og leveren med en meget kort forventet levetid.

I tilfælde med længere forventet levetid er der ingen specifik behandling, kun symptomerne behandles..

Referencer

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Fumonisin forbrug og skade på menneskers sundhed. Folkesundhed Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Tilgængelig på: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Rollen af ​​sfingosin og ceramidkinaser i inflammatoriske reaktioner. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipider og kræft: ceramid og sfingosin-1-fosfat i reguleringen af ​​celledød og lægemiddelresistens. Fremtidens Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosin 1-phosphat og dets S1P1-receptor: regulatorer af immunresponset. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Fås i Scielo. Org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harpers biokemi. 12 ava udgave, Editorial El Manual Moderno. DF Mexico.

Endnu ingen kommentarer