Det heparansulfat det er en proteoglycan af den ekstracellulære matrix. Derudover findes den på celleoverfladen af forskellige celler, herunder kutane fibroblaster og aorta-væggen. Heparansulfat kan findes i fri form eller ved at skabe en række forskellige heparansulfat proteoglycaner (HSPG).
Blandt de kendte HSPG'er er dem, der er en del af cellemembraner (syndecanes), dem, der er forankret til cellemembranen (glypicans) og dem, der udgør den ekstracellulære matrix (perlecan, agrin og collagen XVIII).
Heparansulfat er ligesom heparin en del af glycosaminoglycan-familien. Faktisk er de strukturelt meget ens, men de små forskelle får dem til at have forskellige funktioner.
Den består af rigelige D-glucuronsyreenheder med underenheder af N-acetylglucosamin gentagne gange og skiftevis. Den indeholder også D-glucosaminrester, der kan sulfateres eller acetyleres..
Heparansulfat er i stand til at binde meget specifikt til visse proteiner, disse kaldes HSBP for dets akronym på engelsk (Heparansulfatbindende proteiner).
HSBP'er er et heterogent sæt proteiner, der hver især er relateret til forskellige fysiologiske processer såsom: immunsystemet, de strukturelle proteiner i den ekstracellulære matrix, cellekobling, morfogenese, lipidmetabolisme eller cellereparation, blandt andre..
I denne forstand kan nogle af de strukturer, der binder til heparansulfat, nævnes: cytokiner, kemokiner, koagulationsfaktorer, vækstfaktorer, komplementproteiner, kollagenfibre, vitronectin, fibronectin, transmembranreceptorer (TLR4) eller proteiner. Celleadhæsion, blandt andre.
Artikelindeks
Heparansulfat i den ekstracellulære matrix er i stand til at interagere med forskellige molekyler, såsom proteiner i selve matrixen og vækstfaktorer.
Det siges, at heparansulfat kan virke som 1) fri form 2) eller bundet til HSBP'er i den ekstracellulære matrix eller på overfladen af cellemembraner afhængigt af omstændighederne og behovene.
Når den handler frit, fragmenterer den en opløselig form. Heparansulfat er nyttigt ved betændelse eller i vævsbeskadigelsesprocesser på en sådan måde, at det bidrager til vævsreparation under fysiologiske forhold.
På det dendritiske celleniveau er det i stand til at binde og aktivere TLR4-receptorer. Dette udløser den dendritiske celle til at modnes og udføre sine funktioner som en antigenpræsenterende celle..
På den anden side har hjertefibroblaster også disse receptorer, og på dette niveau fremmer deres aktivering stigningen i interleukin -1ß (IL1-ß) og ekspressionen af ICAM-1 og VCAM-1 receptorer. Dette viser, at det aktivt deltager i reparationen af hjertevæv..
På den anden side beskytter heparansulfat integriteten af det vaskulære endotel. Blandt de mest fremtrædende handlinger på dette niveau er: regulerer mængden af lipider i endotelet, lagrer vækstfaktorer og deltager i bindingen af enzymet superoxiddismutase på endotelet (antioxidantvirkning).
Alle disse funktioner forhindrer ekstravasation af proteiner i det ekstravaskulære rum..
Heparansulfat syntetiseres af de fleste celler, især fibroblaster.
Imidlertid antages det, at endotelcellerne i den vaskulære væg spiller en grundlæggende rolle i reguleringen af koagulation og trombotiske processer..
Det er blevet set, at mange af dets handlinger har at gøre med inhiberingen af blodpladeaggregering og aktivering og opløsning af blodproppen ved aktivering af plasminogen.
Derfor antages det, at disse celler syntetiserer mindst 5 typer heparansulfat, og nogle af dem binder til visse koagulationsfaktorer. Blandt de enzymer, der er involveret i syntesen af heparansulfat, er glycosyltransferaser, sulfotransferaser og epimerase..
Både heparansulfat og heparansulfat proteoglycaner (HSPG) er involveret i forskellige mekanismer, der favoriserer nogle onkogene patologier.
Derudover er det set, at der er en overekspression af HSPG i blandt andet bryst-, bugspytkirtel- eller tyktarmscancerceller.
Blandt de involverede faktorer er lidelser i biosyntese af heparansulfat og HSGP, strukturelle ændringer af begge molekyler, intervention i regulering af apoptose, stimulering af unddragelse af immunsystemet, øget syntese af heparanaser.
Det antages, at en forstyrrelse i heparansulfatbiosyntese eller strukturelle ændringer i HSPG'er kan påvirke udseendet og progressionen af visse typer neoplasmer og solide tumorer..
En af mekanismerne til onkogen induktion er overstimulering af fibroblastvækstfaktorreceptorer ved modificeret HSPG; derved øger den mitotiske kapacitet og DNA-syntese af kræftceller (tumorangiogenese).
Ligeledes virker det på stimulering af blodpladeafledte vækstfaktorreceptorer med lignende konsekvens.
Heparansulfat og HSPG har også vist sig at spille en kritisk rolle i reguleringen af celle-apoptose såvel som celleforfald (aldring)..
En anden involveret mekanisme er evnen til at undertrykke det cellulære respons, hvilket favoriserer tumorprogression på grund af unddragelse af immunsystemet..
Derudover kan heparansulfatproteoglycaner tjene som biomarkører for tilstedeværelsen af cancer og kan igen anvendes som et mål for immunterapi med specifikke antistoffer eller andre lægemidler..
De påvirker også medfødt immunitet, da det er kendt, at NK-celler aktiveres mod kræftceller, når de binder til HSGP gennem genkendelse af ligand af den naturlige cytotoksiske receptor (NCR)..
Imidlertid fremmer kræftceller en stigning i heparanaseenzymer, hvilket resulterer i nedsat interaktion mellem NK-dræberecellereceptorer med HSGP (NCR-HSPG).
Endelig er strukturer af heparansulfat og modificeret HSPG relateret til tilstanden af cellulær differentiering. Celler, der overudtrykker modificerede heparansulfatmolekyler, vides at mindske evnen til at differentiere og øge evnen til at sprede sig..
Øget syntese af visse enzymer, såsom heparanaser, metalloproteinaser, såvel som virkningen af reaktive iltarter og leukocytter virker ved at nedbryde både heparansulfat og HSPG.
Øget heparanase ødelægger integriteten af endotelet og øger sandsynligheden for, at kræftmetastase forekommer.
Heparansulfatpeptidoglycan menes at være involveret i binding af HPV-virus til celleoverfladen. Der er dog stadig mange kontroverser om det..
I tilfælde af herpesvirus er billedet meget klarere. Herpesvirus har overfladeproteiner kaldet VP7 og VP8, der binder til heparansulfatrester på celleoverfladen. Derefter forekommer fusionen.
På den anden side foretrækkes bindingen af virussen til cellen ved dengue-infektion af de negative ladninger, som heparansulfat besidder, hvilket tiltrækker virussen.
Dette bruges som en coreceptor, hvilket letter virusets tilgang til celleoverfladen for senere at binde til en receptor, der gør det muligt for virussen at komme ind i cellen (endocytose).
En lignende mekanisme forekommer i tilfælde af respiratorisk syncytial virus, da overfladen G-protein af viruset binder til heparansulfat og derefter binder til kemokinreceptoren (CX3CR1). Det er sådan, at virussen formår at komme ind i værtscellen.
I undersøgelsen af disse sygdomme har forskere fundet, at der er en intracellulær nedbrydning eller ændring af fibrillerne i Tau-proteinet, når de binder til heparansulfatpeptidoglycaner..
Mekanismen ser ud til at ligne den nedbrydning, der produceres af prioner. Dette forårsager neurodegenerative lidelser kaldet tauopatier og synukleopatier, såsom Alzheimers, Picks sygdom, Parkinsons eller Huntingtons sygdom, blandt andre..
Endnu ingen kommentarer