Det autofagi det er et intracellulært nedbrydningssystem, der forekommer på en konserveret måde i lysosomerne i alle eukaryote celler (og gærens vakuoler). Ordet bruges generelt til at henvise til nedbrydning af komponenterne i cytosolen eller "dele" af cellen, der er "forældede" eller som er stoppet med at fungere korrekt..
Udtrykket autofagi blev opfundet i 1963 ved Rockefeller University af de Duve, som også observerede og beskrev processerne med cellulær endocytose. Bogstaveligt betyder ordet autophagy "at forbruge sig selv", selv om nogle forfattere beskriver det som en "selv kannibalisme".
Dette system adskiller sig fra proteasom-medieret nedbrydning ved, at autofagi er i stand til at fjerne komplette intracellulære organeller og store proteinkomplekser eller aggregater på en ikke-selektiv måde..
På trods af denne ikke-selektive fagocytose har forskellige undersøgelser vist, at autofagi har adskillige fysiologiske og patologiske implikationer. Da den aktiveres i perioder med tilpasning til sult, under udvikling, til eliminering af invaderende mikroorganismer, under programmeret celledød, til eliminering af tumorer, præsentation af antigener osv..
Artikelindeks
Autophagy, som diskuteret, er en proces medieret af en cytoplasmatisk organel kendt som lysosomet..
Processen med "autophagy" begynder med indkapslingen af organellen, der vil blive nedbrudt af en dobbelt membran og danner en membranøs krop kendt som autophagosome. Autophagosom-membranen smelter derefter sammen med den lysosomale membran eller med et sent endosom.
Hvert af disse trin mellem sekvestrering, nedbrydning og frigivelse af aminosyrer eller andre komponenter til genbrug udøver forskellige funktioner i forskellige cellulære sammenhænge, hvilket gør autofagi til et meget multifunktionelt system..
Autophagy er en forholdsvis kontrolleret proces, da kun de markerede cellulære komponenter er rettet mod denne nedbrydningsvej, og markeringen forekommer generelt under cellulære remodelleringsprocesser..
For eksempel, når en levercelle etablerer et afgiftningsrespons som reaktion på fedtopløselige lægemidler, prolifererer dets glatte endoplasmatiske retikulum betydeligt, og når stimulus genereret af lægemidlet aftager, fjernes det overskydende glatte endoplasmatiske retikulum fra det cytosoliske rum ved autofagi..
En af de begivenheder, der oftest udløser autofagiske processer, er sult..
Afhængigt af den betragtede organisme kan forskellige typer essentielle næringsstoffer udløse dette "genbrugssystem". Selvom manglen på kulstof i visse aminosyrer og nukleinsyrer kan inducere autofagi, er manglen på nitrogen den mest effektive stimulus, hvilket også gælder for planteceller.
Selvom det ikke er blevet forstået fuldt ud, har celler specielle "sensorer" til at bestemme, hvornår et næringsstof eller essentiel aminosyre er i meget lav tilstand og således udløse hele genbrugsprocessen gennem lysosomer.
Hos pattedyr deltager nogle hormoner i reguleringen (positiv eller negativ) af autofagi i celler, der hører til visse organer, såsom insulin, nogle vækstfaktorer eller interleukiner osv..
Der er tre hovedtyper af autophagy blandt eukaryoter: makro autophagy, micro autophagy og chaperone-medieret autophagy. Medmindre andet er angivet, henviser udtrykket autofagi til makroautofagi..
Selvom de tre typer autofagi er morfologisk forskellige, ender de alle i transporten af stoffer til lysosomer til nedbrydning og genbrug..
Dette er en type autofagi, der afhænger af træningen de novo af fagocytiske vesikler kendt som autofagosomer. Dannelsen af disse vesikler er uafhængig af dannelsen af membran “knopper”, da de dannes ved ekspansion.
I gær begynder dannelsen af autophagosomer på et bestemt sted kendt som PAS, mens der hos pattedyr forekommer mange forskellige steder i cytosolen, sandsynligvis forbundet med det endoplasmatiske retikulum gennem strukturer kendt som "omegasomer".
Størrelsen af autophagosomes er meget variabel og afhænger af organismen og typen af molekyle eller organel, der er fagocytoseret. Det kan variere fra 0,4-0,9 um i diameter i gær til 0,5-1,5 um hos pattedyr..
Når autofagosomets og lysosomens membraner smelter sammen, blandes indholdet af disse, og det er når fordøjelsen af autofagiens målsubstrater begynder. Denne organelle er derefter kendt som autolysosomet..
For nogle forfattere kan makroautofagi underklassificeres igen til induceret autophagy og baseline autophagy. Induceret makroautofagi bruges til at producere aminosyrer efter en længere periode med sult.
Basal makroautofagi refererer til den konstitutive mekanisme (som altid er aktiv), der er afgørende for omsætningen af de forskellige cytosoliske komponenter og intracellulære organeller.
Denne type autofagi henviser til den proces, hvor det cytoplasmatiske indhold introduceres til lysosomet gennem invaginationer, der forekommer i organellens membran..
Når de først er introduceret i lysosomet, flyder vesiklerne produceret af disse invaginationer frit i lumen, indtil de lyseres, og deres indhold frigives og nedbrydes af specifikke enzymer..
Denne type autofagi er kun rapporteret for pattedyrceller. I modsætning til makro-autofagi og mikro-autofagi, hvor nogle cytosoliske dele ikke er specifikt fagocytoseret, er autofagi medieret af chaperoner ret specifik, da det afhænger af tilstedeværelsen af bestemte pentapeptidsekvenser i substraterne, der vil blive fagocytoseret..
Nogle forskere har fastslået, at dette pentapeptidmotiv er relateret til KFERQ-sekvensen, og at det findes i mere end 30% af cytosoliske proteiner..
Det kaldes "chaperonemedieret", da chaperoneproteiner er ansvarlige for at holde dette konserverede motiv eksponeret for at lette dets genkendelse og forhindre proteinet i at folde sig på det..
Proteiner med dette mærke translokeres til lysosomalt lumen, og der nedbrydes de. Mange af nedbrydningssubstraterne er glycolytiske enzymer, transkriptionsfaktorer og deres hæmmere, calcium- eller lipidbindende proteiner, proteasom-underenheder og nogle proteiner involveret i vesikulær handel..
Ligesom de andre to typer autofagi er chaperon-medieret autofagi en reguleret proces på mange niveauer, fra etiketgenkendelse til transport og nedbrydning af substrater i lysosomer..
En af de vigtigste funktioner i den autofagiske proces er eliminering af aldrende eller "forældede" organeller, der er mærket ad forskellige veje for deres nedbrydning inden for lysosomer..
Takket være observationen af elektronmikrofotografier af lysosomer i pattedyrsceller er tilstedeværelsen af peroxisomer og mitokondrier blevet påvist i dem..
I en levercelle er f.eks. En mitokondrions gennemsnitlige levetid 10 dage, hvorefter denne organelle phagocytoseres af lysosomer, hvor den nedbrydes, og dens komponenter genbruges til forskellige metaboliske formål..
Under forhold med lav næringsstofkoncentration kan celler udløse dannelsen af autophagosomer til selektivt at "fange" dele af cytosolen, såvel som de fordøjede metabolitter i disse autophagosomer kan hjælpe cellerne med at overleve, når eksterne forhold er begrænsende set fra et synspunkt. ernæringsmæssigt synspunkt.
Autophagy har vigtige funktioner i omstruktureringen af celler i differentieringsprocessen, da det deltager i kassering af cytosoliske dele, der ikke er nødvendige på bestemte tidspunkter..
Det har også vigtige konsekvenser for celle sundhed, da det er en del af forsvarsmekanismerne mod invaderende vira og bakterier..
Yoshinori Ohsumi, en Nobelprisvindende japansk forsker i fysiologi og medicin i 2016, beskrev de molekylære mekanismer for autofagi i gær, mens han studerede den metaboliske skæbne for mange proteiner og vakuolerne af disse encellede organismer..
I sit arbejde identificerede Ohsumi ikke kun proteinerne og de veje, der var involveret i processen, men demonstrerede også, hvordan autofagvejen reguleres takket være proteiner, der er i stand til at "tælle" forskellige metaboliske tilstande..
Deres arbejde begyndte med nøjagtige mikroskopiske observationer af vakuoler under intense nedbrydningshændelser. Vakuoler betragtes som oplagringsstederne for gær ”skrald” og cellulært affald..
Ved at observere gær med defekte mutantgenotyper for forskellige gener relateret eller hypotetisk relateret til autofagi (kendt som generne ATG), var denne forsker og hans samarbejdspartnere i stand til at beskrive det autofagiske system af gær på det genetiske niveau.
Derefter bestemte denne gruppe forskere de vigtigste genetiske egenskaber for proteinerne kodet af disse gener og yder betydelige bidrag til deres interaktion og dannelsen af de komplekser, der er ansvarlige for initiering og udførelse af autofagi i gær..
Takket være arbejdet fra Yoshinori Ohsumi forstår vi i dag bedre de molekylære aspekter af autofagi såvel som dets vigtige implikationer i den korrekte funktion af cellerne og organerne, der udgør os..
Endnu ingen kommentarer